齊州曆城（今山東濟南）人，隋朝大業年間，他在隋将來護兒帳下任職。
秦瓊母親去世時，來護兒派人前去吊唁，軍士們對此感到奇怪，就問來護兒說：“士兵死亡和家中有喪事的很多，将軍為何隻吊唁陳叔寶的家人呢？”來護兒回答道：“此人骁勇彪悍，又有志向氣節，将來必能自己取得富貴，怎能當作卑微之人對待呢？”隋大業十年（614年）十二月，涿郡叛軍首領盧明月率十餘萬人進攻祝阿，秦瓊随齊郡通守張須陀前往征讨。
張須陀部共萬餘人，無法與盧明月軍匹敵，就在叛軍營外六七裡下寨，與其對峙數十日後，糧草亦将耗盡，形勢十分不利。
張須陀對将士們說：“盧明月見我軍撤退必定前來追擊，待他們大軍出動營内空虛之時，若有人率兵一千前去襲營，定能出奇制勝。
隻是這個行動實在兇險，不知諸位有誰能去？”衆将無人應聲，唯有秦瓊和羅士信奮而請戰。
張須陀于是讓他們各自領兵千人埋伏于蘆葦叢中，自己率領大軍佯裝棄營逃遁。
盧明月果然傾巢而出前往追擊，秦瓊和羅士信趁機發動偷襲。
見敵營寨門緊閉無法進入，二人爬上門樓撥下叛軍旗帳，各自殺死數人，之後斬斷門鎖放進了門外的伏兵，一舉縱火燒毀了盧明月軍三十多處營寨。
盧明月匆忙回援之時，張須陀率主力掉頭掩殺，大破盧明月軍。
盧明月僅率百餘名騎兵逃走，其餘部下皆被俘虜。
此戰之後，秦瓊和羅士信的勇武之名聞于遠近。
大業十二年(616年)十一月，秦瓊随張須陀征讨瓦崗軍，張須陀中了李密的圈套，兵敗戰死，秦瓊率隋軍殘部依附了據守虎牢關的裴仁基。
次年，裴仁基與監軍禦史蕭懷靜不和，被李密成功招撫，殺死了蕭懷靜，以虎牢城向瓦崗軍請降。
秦瓊随裴仁基歸降李密，李密得到秦瓊後非常高興，用秦瓊為帳内骠騎，與程咬金等一起統領八千内軍，待遇十分豐厚。
大業十四年(618年)七月，瓦崗軍與宇文化及軍于黎陽大戰，激戰從清晨一直持續到黃昏。
混戰中李密被流矢射中墜馬昏厥，部下都逃散而去，幾乎落入追兵之手，幸得秦瓊拼死保衛才得以脫險。
救出李密後，秦瓊收攏潰軍與宇文化及軍力戰，終于将其擊退。
同年九月，瓦崗軍擊敗宇文化及後，元氣大傷。
李密因為勝利變得驕傲自負，不再體恤将士使得部下紛紛離心，同時由于對王世充的蔑視，紮營時甚至不修築壁壘工事。
王世充趁機突然發動襲擊，在邙山腳下大破李密。
李密戰敗後懼怕翟讓舊部報複，倉皇西逃長安投奔了李淵。
秦瓊被俘後暫時投奔了王世充，被封為龍骧将軍。
唐武德二年(619年)二月，秦瓊因不齒王世充奸詐的為人，與程咬金等人乘唐鄭兩軍于九曲對陣之時投奔了李唐，被唐高祖李淵安排到秦王李世民府上任職。
李世民對秦瓊的英勇早有耳聞，對他十分禮遇，授予了他馬軍總管的職位，随自己一同鎮守長春宮。
秦叔寶與尉遲恭殺得正酣，其他人也沒閑着，雙方将對将，兵對兵的捉對厮殺。
兩方人數雖然相差不多，可尉遲恭的人馬一路奔波，旅途勞累，體力消耗很大，而唐軍則是養精蓄銳，以逸待勞。
因此，一炷香之後，尉遲恭的兵馬逐漸招架不住，呈現出潰敗之勢。
尉遲恭也快招架不住了。
秦瓊力大無比，跨下神駒更是厲害，此馬号稱忽雷駁，秦瓊經常喂它喝酒，一旦它發起威來，能連續飛越三頂帳篷。
尉遲恭吃力地應付着秦瓊淩利的攻勢，眼看打不過秦瓊，立馬腳下抹油，擺脫了對方的糾纏，逃回本方陣營之中。
然而，他的人馬已經潰敗，士兵們一片混亂，互相踩踏。
無奈之下，尉遲恭隻能率領少數精銳的騎兵，殺出了唐軍的包圍圈，落荒而逃。
美良川之戰，除了尉遲恭和尋相帶領少數騎兵逃脫外，唐軍斬殺了兩千餘人，其餘皆被俘獲。
尉遲恭在夏縣之戰中奪取的大量戰利品，也盡數被唐軍奪了回去。
美良川之戰的勝利，具有重大的意義，這是九個多月來，唐軍與劉武周作戰所取得的第一場大勝仗，扭轉了唐軍此前屢戰屢敗的不利局面，對于整個收複河東的戰役，具有重要的轉折意義。
美良川之戰，秦瓊功勞最大。
這是他與尉遲恭第一次，也是最後一次較量。
後來，尉遲恭在介休被唐軍包圍，被迫投降，成了李世民手下一名重要的将領。
據說，李世民當上皇帝後，有一段日子總是惡夢纏身，秦瓊和尉遲恭為了讓他安寝，便披堅執銳，站在大門口為其守夜裡，這麼一來，李世民果然不再做惡夢。
後來，李世民為了不讓兩位将軍太辛苦，就讓人畫了兩人的畫像，貼在大門之上。
老百姓聽說這兩人的畫像能驅除鬼魅，便紛紛效仿，這就是中國古代民間貼門神的由來。
因此，美良川之戰，可以說是右門神打敗了左門神。